dermatologiapediatrica.net

Comunidad de Especialistas en la piel de los más pequeños

CAPITULO 30: Alteraciones genéticas que suponen un riesgo para cáncer cutáneo

Dra. Alejandra Larre Borges.
Dra. Virginia Barquet
Dr. Francisco Gonzalez Otero

Introducción

El cáncer cutáneo es actualmente la variante de cáncer más frecuente a nivel mundial. 1 Los carcinomas cutáneos –basocelular (CBC) y espinocelular (CEC)-, conforman el primero y segundo grupo en prevalencia entre los cánceres cutáneos en caucásicos. Su incidencia ha aumentado notoriamente, duplicándose en Estados Unidos entre 1994 y 2006. Aunque su mortalidad es baja, presentan una importante morbilidad.2, 3 .4, 5

En cuanto al carcinoma basocelular, es el más frecuente con una incidencia variable en relación a la zona geográfica implicada, siendo de aproximadamente 165/100.000 hombres y 190/100.000 mujeres en los Países Bajos y de 10411/100.000 y  745/100.000 hombres y mujeres respectivamente en Australia. 6, 7

El carcinoma espinocelular cutáneo es la segunda neoplasia  mas frecuente dentro de este grupo y representa el 20 al 25% de los casos, siendo su comportamiento “benigno” en la mayoría de los pacientes. La tasa de mortalidad es de aproximadamente el 1%, sin embargo existe un subgrupo de alto riesgo para desarrollar metástasis, que se denomina carcinoma espinoceular cutáneo de alto riesgo el cual presenta una mayor morbi mortalidad. 8  

Si bien el melanoma es responsable de menos del 5% de los casos de cáncer cutáneo, es el que produce una mayor mortalidad. El grupo etario más afectado es el de mayores de 50 años, aunque en Estados Unidos,  es el segundo tipo de cáncer mas frecuente  en individuos de caucásicos entre 15 y 29 años. En Estados Unidos se ha calculado el riesgo que tiene una persona de padecer melanoma durante la vida, el que para el año 1935 era de 1 cada 1500, cifra que asciende en la actualidad a 1 de cada 50 para las personas descendientes de europeos, 1 de cada 1.000 para las personas afro descendientes, y a 1 en 200 para las personas de origen hispano. La tasa de incidencia en melanoma es muy elevada de forma progresiva, con un incremento sostenido de aproximadamente un 5 % en los últimos 50 años, aunque existen variaciones de acuerdo a las diferentes zonas geográficas, por ejemplo en Australia la tasa de incidencia es de aproximadamente 40 casos  cada 100.000 habitantes por año; en  algunas zonas de Asia o África  de 0,2-0,4; en España de 7 casos cada 100.000 habitantes por año y una tasa de mortalidad de 1,4 casos cada 100.000 habitantes por año. La Sociedad Americana Contra El Cáncer para el año 2013, estima en relación al melanoma, que en los Estados Unidos se reportarán alrededor de 76,690 nuevos casos y que alrededor de 9,480 personas morirán a causa del mismo.9  

En el análisis realizado por Guy y Ekwueme, revisando la literatura sobre los años potenciales de pérdida de vida y los costos indirectos de los cánceres cutáneos, en países industrializados, incluyendo Bélgica, Dinamarca, Nueva Zelanda, España, Reino Unido y Estados Unidos, encontraron que el número de años potencialmente perdidos de vida por melanoma fue 15, lo que resulta relativamente alto comparado con otros cánceres. 4

Existen varios factores de riesgo que influyen en la probabilidad de desarrollar cáncer de piel, incluyendo el estilo de vida y las características genéticas. En relación al melanoma, los factores de riesgo según el estilo de vida son: la fotoexposición tanto al sol como a camas solares, 10 antecedentes personales de quemaduras solares en la adolescencia, exposición solar intensa e intermitente. Por otra parte existen factores puramente genéticos como sucede con algunas genodermatosis ó algunas formas hereditarias de cancer de piel y en el plano intermedio factores genéticos que se manifiestan de forma más intensa frente a la fotoexposición como  marcado número de pecas en el sector superior del tórax, fototipo de piel I y II , los antecedentes de queratosis actínicas, los antecedentes de historia familar de cáncer de piel, y de número de nevos aumentado.11, 12 Las variantes de cáncer de piel no melanoma comparten muchos de los fatores de riesgos descritos anteriormente y en todas las series reportan la historia familiar como factor de riesgo importante. 5

El cáncer es una enfermedad en la cual se produce una inestabilidad a nivel del material genético por diferentes mecanismos tanto genéticos como epigenéticos. En el mismo se produce una acumulación de alteraciones en general encadenadas, y en muchos casos con una secuencia específica. 13

En relación a las características genéticas está claro que la mayoría de los cánceres cutáneos no son hereditarios, siendo estos alrededor del 10 % del total de los melanomas, 14  porcentajes menos frecuentes en relación a la gran incidencia global de carcinomas baso y espinocelulares. Si consideramos entonces al cáncer cutáneo como una patología muy frecuente, veremos  que los cánceres hereditarios son cuantitativamente frecuentes. Este grupo constituye un grupo de riesgo importante para cáncer por lo cual debe ser identificado para instituir fuertes medidas de prevención.

Caminos hacia el melanoma

Como vimos melanoma se produce por factores genéticos y ambientales. Los nevos constituyen “precursores” y factores de riesgo para dicho cáncer. Las personas pueden estar genéticamente propensas para el desarrollo de nevos, lo cual a su vez puede estar influenciado por factores ambientales como la exposición a las radiaciones ultravioleta. Se plantea así la hipótesis de los caminos divergentes hacia el melanoma, que expone la propensión a presentar nevos conduce a los dos caminos para el desarrollo de melanoma. Por un lado se encuentran aquello individuos con baja propensión a desarrollar nevos, en los cuales una exposición repetida y acumulativa a las radiaciones ultravioleta es necesaria. Por otro lado se encuentran los individuos con alta propensión al desarrollo de nevos, en los cuales una baja exposición solar, fundamentalmente en etapas tempranas de la vida, es suficiente para desarrollar melanoma, esto se apoya en estudios epidemiológicos y moleculares. 15, 16

Predisposición hereditaria al melanoma

Definición de Melanoma Familiar

La definición de melanoma familiar (MF) no está consensuada. Lo que es evidente es que melanoma se puede observar en diferentes miembros de una misma familia y quizás la combinación de factores hereditarios y ambientales explique la variación entre los reportes  de MF del 1% en Reino Unido hasta el 11% en Australia, como es reportado por GenoMEL (www.genomel.org).

Estas familias pueden presentar múltiples casos de melanoma en diferentes generaciones de la familia; múltiples melanomas primarios en los individuos afectados; y los melanomas se observan a edades más precoces que en los individuos con melanoma esporádico. 17, 18

El Melanoma Consortium Group (GenoMEL) establece como criterios de melanoma familiar los siguientes:

A. En poblaciones con baja incidencia de melanoma, se requiere de la presencia de 2 melanoma primarios en un mismo individuo; o de 2 casos de melanoma en familiares de primer o segundo grado; o de un caso de melanoma y un caso de cáncer de en familiares de primer o segundo grado.

B. En poblaciones con incidencia intermedia o alta de melanoma –como Australia- se requiere de 3 melanomas primarios en un mismo individuo; o 3 casos de melanoma en familiares de primer o segundo grado; o 2 casos de melanoma y uno de cáncer de páncreas en familiares de primer o segundo grado; o 2 casos de cáncer de páncreas y uno de melanoma en pacientes de primer o segundo grado.

El melanoma familiar representa aproximadamente el 10% del total de los casos de melanoma. 19, 20, 21 Un miembro de una familia con predisposición hereditaria tiene un incremento del riesgo relativo de 35 a 70 veces para el desarrollo de melanoma. Se ha visto una disminución en la edad de presentación del melanoma en individuos pertenecientes a familias con predisposición a melanoma en los cuales se identifican mutaciones en los genes de predisposición a melanoma. 22

Los pacientes con melanoma familiar con nevos displásicos tienen riesgo aumentado de desarrollar múltiples melanomas. Se plantea que la presencia de nevos displásicos incrementa el riesgo de desarrollo de melanoma múltiple. 23

Genética del Melanoma Familiar

 Los genes que se ven afectados en este proceso en todos los tipos de cáncer se clasifican en cuatro categorías: oncogenes, genes supresores de tumor, genes reguladores de la apoptosis y genes reparadores del ADN.

Existen genes identificados que aumentan la susceptibilidad para el desarrollo de melanoma cuando se heredan alelos mutados de los mismos, participando fuertemente en la etiopatogenia del melanoma familiar. Los diferentes genes que analizaremos confieren diferente riesgo para el desarrollo de melanoma. Se clasifican según el riesgo que confieren en alto y moderado.

Genes de alto riesgo para el desarrollo de melanoma

Dentro de los genes de alta susceptibilidad se destaca al inhibidor 2A de la quinasa dependiente de ciclina (CDKN2A), gen que se hereda en forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. El mismo está situado en el cromosoma 9p21. 24

1. CDKN2A codifica para dos proteínas supresoras de tumor que intervienen en la regulación del ciclo celular. Una de ellas es p16/ INK4a (cuyo peso molecular es16 Kd); la segunda es p14/ARF (alternative reading frame: ARF). Ambas proteínas derivan del mismo gen, pero se sintetizan con marcos de lectura diferentes. La proteína p16/ INK4a se forma mediante la incorporación del exón 1α con los exones 2 y 3 del gen. La proteína p14/ARF se forma por el empalme alternativo del exón 1β con los exones 2 y 3. 24  Figura 1

La inducción de la expresión de oncogenes CDKN2A está bien establecida como un mecanismo intrínseco celular para prevenir el cáncer y está categorizado como un supresor de tumores. La mutación o delección de CDKN2A se encuentra comúnmente en diversos tipos de cáncer. 25, 26

Las proteínas inhibidoras de las quinasas dependientes de ciclinas p16/ INK4a y p14/ARF  regulan el pasaje de G1 a S vía Rb. La proteína p16/ INK4a inhibe la fosforilación de la proteína Rb (la cual es mediada por CDK4/6), lo que determina que la proteína Rb se mantenga hipofosforilada, es decir, activa, frenando el pasaje de G1 a S del ciclo celular; p14/ARF actúa mediante su interacción con la proteína p53 , se une a la proteína Mdm2, y de este modo inhibe la función de MDM2, proteína encargada de la ubiquitinización de la proteína p53 (entre otras) lo que favorecería su degradación, y así la función de esta importante proteína en la regulación del ciclo celular. 17, 18, 27

Por lo tanto, p16/ INK4a, así como p14/ARF, cumplen importantes funciones en la regulación del ciclo celular: de ahí se desprende que mutaciones en dichos genes favorezca la transformación maligna. La mayoría de las mutaciones encontradas en el CDKN2A se encuentran en el exón 1 α y 2, afectando la proteína p16/ INK4a  sola, o a p16/ INK4a y p14/ARF. 27, 28, 29

Las mutaciones heredadas en CDKN2A determinan el mayor riesgo genético para el desarrollo de melanoma, y son las más frecuentemente detectadas en individuos con melanoma familiar, 18, 22, 27, 30 siendo responsables de hasta 40% de los melanomas con base familiar y del 2% del total de los melanomas. 17 Su vinculación con el melanoma familiar fue descubierta en la década de 1990. 17, 18 Se vio que las familias con 2 individuos afectados por melanoma, tienen mutaciones en este gen en 5% de los casos, mientras que las familias con 3 o más individuos afectados por la enfermedad, tienen mutaciones en CDKN2A en el 20-40% de los casos. 29 Por lo tanto, la prevalencia de mutaciones aumenta en relación al número de individuos afectados en una familia. 19, 20  A su vez, los individuos con mutaciones en CDKN2A tienen mayor riesgo de desarrollar melanoma múltiple. En un trabajo realizado en Holanda por van der Rhee y colaboradores, 31 se encontró un muy alto porcentaje (40,7%) de individuos con mutación en este gen que desarrollaron múltiples melanomas primarios. El diagnóstico del primer melanoma a edades menores de 40 años, se asoció a un riesgo duplicado de desarrollar un segundo primario. Estos autores también plantean que hay ausencia de concordancia en el sitio anatómico de los diferentes primarios en estos individuos. 31

Se ha visto que 10 a 15% de los individuos con melanoma múltiple, en ausencia de otros criterios de melanoma familiar,  tienen mutaciones en CDKN2A, aunque dicho porcentaje varía en los diferentes estudios, según los criterios de selección de los pacientes y según la frecuencia de mutaciones en la población estudiada. 17, 18, 29, 32 La probabilidad de encontrar mutaciones se incrementa en función del número de melanomas primarios que haya tenido el individuo. 19

La probabilidad de que individuos portadores de mutaciones en CDKN2A desarrollen melanoma varía según la localización geográfica. 27 La penetrancia de las mutaciones en dicho gen se estima de 30% a los 50 años de edad, y de 67% a los 80 años. Estas cifras varían según la población analizada, siendo a los 50 años mayor la penetrancia en individuos que viven en Estados Unidos que los que viven en Europa, teniendo una penetrancia intermedia en aquellos que viven en Australia; a los 80 años la mayor penetrancia se observa en individuos que viven en Australia. 18, 33

La variación de penetrancia según aspectos geográficos sugiere que la inducción del melanoma, aún en individuos predispuestos genéticamente, es influenciada por factores ambientales y del huésped. Dentro de los factores ambientales interesa la intensidad de la exposición solar. Dentro de las características del huésped son factores importantes para el desarrollo de melanoma la presencia de nevos displásicos, alto número de nevos melanocíticos adquiridos, la incapacidad de broncearse, así como factores genéticos, en donde alelos de genes diferentes del CDKN2A pueden presentar distinta prevalencia según la localización geográfica. 17, 27, 29, 33

Se ha reportado que individuos portadores de mutaciones en CDKN2A con múltiples nevos melanocíticos adquiridos tienen mayor riesgo de desarrollar melanoma. 27

En las familias con predisposición al desarrollo de melanoma, con y sin mutación de CDKN2A, la presencia de nevos clínicamente atípicos/displásicos, es un fuerte marcador de riesgo para melanoma. 20  Pero hay que destacar que la presencia aislada de nevos clínicamente atípicos no parece ser un marcador de mutaciones en CDKN2A. La presencia de nevos atípicos y el melanoma familiar suelen estar asociados clínicamente, pero dicha asociación es compleja, y las bases genéticas de los nevos atípicos no han sido todavía dilucidadas. 20, 29

A diferencia de lo sucede en otros síndromes de predisposición al cáncer, no se ha observado aumento de la frecuencia de mutaciones en CDKN2A en individuos jóvenes al diagnóstico de melanoma que carezcan de historia familiar de la enfermedad.  Pero si se ha comprobado que en individuos portadores de mutaciones, la edad al diagnóstico de melanoma es menor que en la población general  20,29

Las mutaciones en la línea germinal en CDKN2A también se asocian a cáncer de páncreas. Aunque el riesgo exacto no ha sido determinado, 17, 21, 22, 29, 33 se estima que el riesgo relativo varía entre 9,4 y 47,8, con un 25% de riesgo de desarrollar cáncer de páncreas a los 80 años en individuos portadores de mutaciones en este gen procedentes de Holanda. Se plantea que la combinación de melanoma y cáncer de páncreas en una misma familia aumenta la probabilidad de encontrar mutaciones en CDKN2A, no así el cáncer pancreático aislado, ni varios casos de este cáncer en una misma familia en ausencia de casos de melanoma. 20

También se ha reportado aumento del cáncer de mama en familias suecas con mutaciones en CDKN2A.28 Se han encontrado mutaciones en p14/ARF en individuos con tumores del Sistema Nervioso, aunque en un bajo número de familias. 22, 33 El melanoma uveal ocasionalmente ocurre en familias con historia de melanoma cutáneo, sugiriendo la posibilidad de factores genéticos comunes, pero hasta la fecha, se ha identificado una sola familia con melanoma uveal y cutáneo portadora de mutaciones de línea germinal en CDKN2A. 22

Según el estudio multinacional de GenoMEL, sólo 39% de los individuos de familias con melanoma tiene mutaciones en CDKN2A. Se plantea que el resto de las familias con riesgo aumentado para melanoma, son portadores de mutaciones en otros genes de susceptibilidad ya conocidos, o en genes aún no conocidos. 18

2. CDK4,  Es un gen de alta susceptibilidad es el que codifica para la quinasa dependiente de ciclina 4, oncogén ubicado en el brazo largo del cromosoma 12. Las mutaciones en este gen se han identificado en un muy bajo número de familias: al año 2008 se reportaron 8 familias en el mundo con mutaciones en este gen. 18, 22, 29, 30, 32 Codifica para una quinasa dependiente de ciclina, blanco de p16. Cuando CDK4 presenta mutaciones en el codón 24, se vuelve resistente a la acción de p16, y por lo tanto, no se inhibe. De este modo CDK4 actúa sobre la proteína Rb, y mediante su fosforilación la inactiva, levantando el freno que Rb establece en el ciclo celular. 17, 18

3. Rb. Existe otro gen en el que se describen mutaciones heredadas en familias con melanoma: el gen del Retinoblastoma (Rb). Rb, cuando está activo, se encuentra unido al factor E2F, lo que determina un freno en el ciclo celular entre G1 y S. Cuando Rb sufre mutaciones inactivadoras, el factor E2F se libera, favoreciendo la actividad transcripcional al atravesar el punto de restricción del ciclo celular. Por lo tanto, mutaciones en Rb hacen que la proteína del mismo nombre no sea capaz de unirse a E2F, favoreciendo la proliferación celular descontrolada. Los pacientes con mutaciones heredadas de Rb desarrollan clásicamente retinoblastomas y además, presentan riesgo aumentado para el desarrollo de melanoma. 18

Genes de riesgo moderado para melanoma

El gen del Receptor de la Melanocortina 1 (MC1R) es un gen de baja penetrancia relacionado con la pigmentación humana. 34 Codifica para una proteína G transmembrana localizada en la superficie de los melanocitos, que funciona como receptor de la hormona melanocito-estimulante α (α MSH) y de su antagonista. Cuando α MSH se une a su receptor, aumentan los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), estimulando cascadas intracelulares que determinan un cambio en la síntesis de melanina: de feomelanina (roja o amarilla) se pasa a sintetizar eumelanina (marrón o negra). 17, 18 El tipo de melanina que el melanocito produce se relaciona con el grado de protección frente a la exposición a RUV: la eumelanina protege al melanocito de los efectos nocivos de dicha radiación. 17, 34

Existen múltiples polimorfismos (entendiendo por polimorfismo aquel cambio genético que ocurre en más del 1% de la población) en este gen. 18, 30  Algunas variantes de MC1R determinan la producción de feomelanina, conocidas como variantes asociadas a cabello rojo (RHC), presentes en individuos pelirrojos, de piel clara, con pecas y sin habilidad para broncearse (fototipo I según la clasificación de Fitzpatrick). 18, 27, 30 Estas variantes RHC, se asocian con el desarrollo de melanoma: D84E, R151C, R160W, D294H. 27, 34, 35 magnitud de la asociación del MC1R con el melanoma se incrementa en relación al número de variantes de MC1R. 27

Otras variantes de MC1R son las no asociadas a cabello rojo (NRHC), las cuales tienen baja o nula asociación con cabello rojo. A pesar de que en las familias con melanoma familiar, el riesgo de melanoma se ve aumentado en aquellos que tienen variantes RHC del MC1R, existen ciertas variantes NRHC (V60L y V92M) que también pueden tener cierta influencia sobre el riesgo de desarrollar melanoma. Estudios funcionales han demostrado que la variante V60L determina una habilidad disminuida para incrementar los niveles de AMPc intracelulares (en comparación con las variantes salvajes de MC1R), como se observa en las variantes RHC. Se ha visto que la variante V92M presenta menor afinidad por αMSH que otras variantes del MC1R. 27

Se sabe que algunas variantes de MC1R incrementan la penetrancia de CDKN2A cuando éste se encuentra mutado, disminuyendo en 20 años la edad al diagnóstico de melanoma en comparación con individuos con mutación en CDKN2A sin polimorfismos. 17, 21, 27, 30, 34 Además, se han encontrado diferencias en la edad media al diagnóstico de melanoma dependiendo del número y tipo de variantes de MC1R en los pacientes portadores de mutaciones en CDKN2A. 30

Hay estudios que muestran que MC1R puede tener un rol en la carcinogénesis además de su rol en la pigmentación. Trabajos in vitro muestran que αMSH, que se une a MC1R, está involucrada en vías anti-apoptóticas y anti-inflamatorias. 27

Caminos hacia el carcinoma espinocelular

El CEC afecta predominantemente personas con fototipos I-III, así como inmunosuprimidos. Si bien existen diferentes factores causales relacionados con el CEC, tales como: el virus del papiloma humano (16 y 18); ciertas sustancias químicas (arsénico, aceites minerales, alquitranes, tabaco); las cicatrices; las radiaciones; los tratamientos inmunosupresores; e infrecuentes genodermatosis (Xeroderma pigmentosum, Albinismo); el  factor causal más importante es la exposición solar excesiva. Esto se pone de manifiesto en personas que teniendo similar carga genética, como los australianos no nativos y las personas provenientes del Reino Unido. Los primeros viven en zonas con mayor intensidad de radiaciones ultravioleta, y presentan una incidencia 10 veces mayor de CEC que los segundos  (330/100.000 vs 33/100.00). 15

La radiación ultravioleta actúa como un carcinógeno, de diferentes maneras, causando mutaciones con firma en genes supresores de tumor, fotoproductos del ADN e inestabilidad genómica, así como inmunosupresión local y sistémica. Se han estudiado caminos que llevan al CEC, en líneas celulares epidérmicas de ratón, encontrándose que se necesitan varios “golpes” o alteraciones en una célula en varios compartimentos epidérmicos, incluyendo el bulge, y las stem cell epidérmicas interfoliculares, de modo de activar la vía Ras e inactivar la p53. Esto puede producir por mutaciones heredadas o a través de la radiación ultravioleta.  Así es que en los grupos de riesgo sigue siendo de primera línea la fotoprotección estricta, y de segunda línea se han mencionado los anti inflamatorios no esteroideos y los factores dietéticos. Las queratosis actínicas son clásicamente reconocidas como precursoras del CEC, sin embargo la probabilidad de trasformación por año varía de menos del 0,1% a 0.6. 15

Revisaremos algunas alteraciones genéticas relacionadas con Carcinoma Espinocelular.

A) Mutaciones en genes supresores de tumor.

El gen p53 (TP53) se encuentra localizado en el cromosoma 17 y produce una  proteína que es un factor de transcripción. Los genes controlados por p53, son protectores del genoma y juegan un papel fundamental controlando la reproducción anormal y descontrolada de la célula. Este control se realiza de acuerdo a la severidad del daño sobre el ADN; cuando este es leve, el p53 bloquea la progresión  del ciclo celular y facilita la reparación del mismo, mientras que si el daño es severo favorece la apoptosis celular, por lo cual, cuando presenta mutación el p53 pierde su función y el ADN celular dañado es incapaz de repararlo, lo que conduce a la acumulacion del daño y su transformación neoplásica.  36

B) Fotoproductos del ADN

Cuando por efecto de la exposición a los RUVB, en  la epidermis, se origina una mutación del gen supresor de la proteína p53, se presentan cambios en las bases dipirimidínicas  de citosina (C) por Timina  (T) y estas mutaciones inducen a la carcinogénesis. 37

Cuando la RUVB llega al ADN del queratinocito, es absorbida por estas bases pirimidínicas, y dan lugar a mutaciones CC→TT o C→T, formándose estos fotoproductos que no fueron reparados y dan lugar a la carcinogénesis. 37

C) Inmunosupresión

Es evidente que en los pacientes inmunosuprimidos crónicos  la principal complicación a largo plazo es la aparición de CEC  y se implican  3 factores: 38

  1. Inmunosupresión crónica
  2. Infección por VPH: es una infección muy frecuente en estos pacientes, en donde los  queratinocitos infectados son proclives a la transformación maligna  por la inactivación del control de la fase G1 del ciclo celular por las proteínas E6 y E7 de dicho virus.
  3. Radiación Ultravioleta;  si relacionamos VPH y RUV vemos  que la acción viral contra las mutaciones acumuladas en TP53  se encuentra casi en 60% de los carcinomas y en 43% de las lesiones premalignas.

La prevalencia del VPH es mayor  en áreas fotoexpuestas, y se cree que la inmunosupresión inducida por la RUV aumenta el riesgo de infección por VPH, y ello induce a la carcinogénesis del queratinocito. 39

Por lo general, se establece que la afección de pacientes inmunosuprimidos por el carcinoma espinocelular origina tumores de presentación agresiva, de rápido crecimiento y muy alto potencial de metástasis regionales y distantes. 38

D. Alteraciones en el gen ras

En la aparición del carcinoma espinocelular cutáneo se han implicado mutaciones de distintos genes: entre ellos los genes: el gen supresor tumoral p53 ( 40 a 50%)  y Ras (10 a 30%). 37

El gen RAS (H-RAS, K-RAS, N-Ras y R-RAS) pertenece a una familia de proteínas G pequeñas con propiedad de GTPasas que interviene con un papel muy importante en el proceso de activación del linfocito T e intervienen en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular. Las mutaciones encontradas en la familia de proto-oncogenes RAS son una de las causas más comunes de promoción de la carcinogénesis. 40

 La mutación en la que la valina es sustituida por una glicina en el codón 12 del H-RAS se ha encontrado con una frecuencia de 35 a 45% en diferentes carcinomas epidermoides cutáneos. En lesiones precursoras, como las queratosis actínicas, 16% puede poseer mutaciones en H-RAS y K-RAS. 41

E. Receptor para el factor de crecimiento epidérmico: EGFR

Los receptores ErbB forman parte de una amplia superfamilia: ErbB1/HER1/EGFR, ErbB2/HER2/Neu, ErbB3/HER3 y ErbB47HER4, que poseen actividad tirosina quinasa intrínseca. Dicha actividad está relacionada con diferentes procesos que afectan la evolución tumoral: la transcripción de diferentes genes implicados en proliferación, diferenciación y supervivencia celular, prevención, inducción de apoptosis, motilidad celular. 42

En numerosos tumores humanos se han encontrado diferentes mutaciones y formas aberrantes de los receptores ErbB, asi como amplificaciones génicas que resultan en la sobreexpresión de los mismos, lo que esta asociado al aumento de la proliferación celular y con los tumores mas agresivos y de peor pronóstico. 43

En el carcinoma espinocelular cutáneo de cabeza y cuello,  EFGR, está sobreexpresado en 40%  a 80% en pacientes debido a un  aumento de la transcripción, lo que al parecer se debe a un aumento de la transcripción del mismo.  Por otra parte la sobreexpresión del EFGR no aparece en todo CEC metastásico (65-75% de casos), lo que sugiere una patogénesis multifactorial del CEC. 44

La sobreexpresión del EFGR aumenta no sólo en el tejido tumoral , sino también en el epitelio adyacente aparentemente sano, lo que es resultado de un fenómeno conocido como “campo de cancerización” que genera alteraciones acumulativas, genotípicas y fenotípicas que producen recidiva tumoral y múltiples tumores. 45

F. Gen DEL  retinoblastoma/p16

Blokx y cols  señalan que la sobreexpresión de p16 y p53 se correlacionan con el grado de malignidad  del cacinoma espinocelular y pueden ser utilizadas como biomarcadores. 46

Por el contrario Chang y cols señalan que la pérdida de expresión de p16 está correlacionada con el CEC de alto riesgo. 47 Una explicación de la relación mal pronóstico y sobreexpresión de p16 viene dada  la mutación fotoinducida con pérdida de su potencial antioncogénico.

G. CSK1B

El gen CKS1B codifica la subunidad 1 de las ciclinas reguladoras dependientes de quinasas (CKS1B). Esta proteína ejerce una función reguladora del ciclo celular y parece tener un papel crítico en la progresión tumoral del CEC. Su sobreexpresión se ha visto reflejada  tanto en carcinoma espinocelular como en queratosis actínicas. 48

Predisposición hereditaria al CEC

Algunas genodermatosis predisponen a los CEC cutáneos, como el Xeroderma Pigmentoso, que como veremos más adelante predisponen a diferentes variedades de cánceres cutáneos y otros como la Enfermedad de Ferguson-Smith que presenta múltiples CEC auto resolutivos.

La enfermedad de Ferguson-Smith, se caracteriza  por presentar múltiples CEC auto resolutivos que crecen en el curso de semanas y desaparecen dejando cicatrices. Fue descrita por primera vez en una familia proveniente de Escocia, 49 y posteriormente en otras escasas familias. Se hereda de forma autosómica dominante, y se inicia a partir de la primera década de vida, aunque nunca más allá de la quinta. Afecta principalmente la piel de rostro, oídos, miembros superiores e inferiores, y menos frecuentemente ano, escroto, y abdomen. Se debe a una mutación en el gen supresor de tumores TGFBR1 situado en 9q22. 13, 50, 51

Caminos hacia el carcinoma basocelular

El carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer más frecuente en humanos y ocupa el 90 % del cáncer de piel. Su incidencia aumenta en una tasa anual de más del 10%, calculándose que 1 de cada 6 americanos del norte desarrollará un cáncer de piel a lo largo de su vida. La mortalidad asociada a CBC es baja y si no es tratado, puede extenderse, causar daño local y desfiguración significativa.  Las metástasis son muy bajas (0-1%), han sido reportadas a  ganglios linfáticos, pulmón, hueso e hígado. 52, 53  

Más del 99% de las personas que desarrollan CBC son caucásicas, en edades comprendidas entre 40 y 79 años, con mayor frecuencia en hombres. El 85% aparece en cabeza y cuello, siendo la nariz su sitio más frecuente de localización hasta en un 30 % de los casos. 54

 Los factores de riesgo más importantes son: fototipo de piel I-II, la exposición a las radiaciones ultravioleta y a las ionizantes, la edad avanzada, la inmunosupresión, y una historia personal de cáncer de piel no melanoma. 55

La predisposición a padecer de CBC es bien conocida en algunos síndromes hereditarios, como  síndrome de Gorlin, el síndrome de Rombo, síndrome Bazex-Christol-Dupre , así como algunos síndromes no hereditarios también infrecuentes tales como el albinismo y xeroderma pigmentoso. 56

El conocimiento de la susceptibilidad genética en la población no sindrómica es poco conocida, sin embargo, recientemente se han producido avances en la comprensión de la genética molecular del CBC esporádico, con respecto a la desregulación de la vía de señalización hedgehog (HH). 57

Vías de señalización Hedgehog.

La vía de señalización de Hedgehog (Hh) se descubrió y estudió primeramente debido al importante papel que desempeña durante el desarrollo embrionario, pero recientemente se ha puesto de manifiesto su implicación en una gran variedad de tumores y en el mantenimiento de las células madre de algunos tejidos. El descubrimiento de mutaciones en el gen PTCH1 en pacientes con  síndrome de Gorlin y en CBC esporádicos revela la importancia de la vía de señalización de Hh en la carcinogénesis humana. 58

La vía de transmisión de señales Hedgehog participa de forma fundamental en el desarrollo normal, regulando tanto la proliferación como el destino celular. Tres son los elementos determinantes en la vía de señalización Hh: 59

A) los ligandos Hedgehog (Hh).

B) el receptor inhibitorio Patched (PTCH) del cual son 2  los genes reconocidos,

1.)  el PTCH1, que está localizado en el cromosoma 9q22.3  y es un receptor de la proteína de membrana para SHH  y 2.) PTCH2 que está localizado en el cromosoma 1p33-p34 y se  expresa en tejidos en donde  IHH y DHH son más activos.

C)  el receptor de señal smoothened (SMO).

El primer paso en el proceso de señalización es la unión  de Hh con PTCH1  activando la vía, y se libera a Smo, iniciando la cascada de señalización;  PTCH1  y Smo actúan mediante una cascada de transducción de la señal a partir de Smo, que  implica a un complejo de proteínas  cuya función no está completamente definida, tales como  STK36  y  SUFU, protein kinase A (PKA) y slimb, culminando con la modulación de la actividad de los factores de transcripción asociados al glioma (Gli1, Gli2 y Gli3). Los factores Gli normalmente penetran en el núcleo activando los genes responsables del crecimiento celular. 57, 59, 60 En ausencia de Hh, PTCH1 reprime la actividad de Smo  y se inactiva la cascada.

Se han identificado reguladores tanto positivos como negativos de la señalización por Shh.  Las proteínas Gli son factores de transcripción y Gli1 funciona como un activador transcripcional de los genes diana de Shh mientras que Gli2 y Gli3 pueden actuar como activadores o represores según el contexto. 61

Un modulador negativo de la señal es Hip (Hedgehog interacting protein) 62 que se une a Hh con la misma afinidad que Ptc y contribuye también a atenuar la señal secuestrando a Hh en la superficie celular. Un modulador positivo de la señal es Gas1 (growth-arrest specific gene), una proteína de superficie con anclaje glicosilfosfatidilinositol, que se supone actúa aumentando la afinidad de Hh por PTCH1. 63

El GLI activo sirve como factor de transcripción para el propio GLI, además de inducir la transcripción de PTCH, dando lugar a un circuito de retroalimentación negativa. Otros genes inducidos son los correspondientes a la familia de TGF-β y bcl-2. El TGF- β inhibe el crecimiento de las células epiteliales y favorece la diferenciación celular, al tiempo que estimula el desarrollo de las células mesenquimales, la proteína bcl-2 es un supresor bien conocido de la apoptosis y se suele expresar en el CBC. 64

Las mutaciones en PTCH1 o uno de los otros componentes de la vía están involucrados en el desarrollo de diferentes tumores como meduloblastoma, carcinoma de mama, meningioma, carcinoma de colon, de páncreas y adenocarcinomas1 esofágicas y cáncer de pulmón de células pequeñas. 57

 La alta frecuencia de mutaciones del SMOH y PTCH1 en CBC resultan en una continua activación de genes, con alteración de la vía HEDGEHOG, resultando en un exceso de señalización, importante en la ruta de la carcinogénesis, ya que las mutaciones que inactivan  PTCH estimulan la transmisión de señales Hedgehog, ya que la proteína Patch1 mutada no consigue suprimir a SMO. La pérdida de esta autorregulación negativa incrementa la trasncripción del ARNm de PTCH1 no funcional. En la carcinogénesis, varias líneas de trabajo indican que el efecto celular más importante es la estimulación de la proliferación frente a la diferenciación, y este efecto viene mediado por la regulación al alza de Gli.  Las radiaciones UV producen mutaciones en el PTCH1. En los CBC esporádicos un 20% muestra mutaciones de SMOH y 40% patched mutado. En XP, la mayoría de las mutaciones (80%) son mutaciones del PTCH1 UV-inducidas.  53

Como veremos más adelante los pacientes con síndrome CBC nevoide (NBCCS) o síndrome de Gorlin muestran un rápido desarrollo y numerosos CBC en pacientes jóvenes. El gen patched, PTCH1 esta mutado en los pacientes con NBCCS, contribuyendo a la tumorogénesis. Estos pacientes normalmente tienen una mutación en una copia del gen PTCH, los tumores se producen al inactivarse el otro alelo. Los pacientes con XP y CBC esporádicos pueden mostrar mutaciones en el gen PTCH1.

P53

El defecto genético más común en los canceres de piel se encuentra en el gen p53. Mutaciones en p53 ocurren en una amplia variedad de tumores. La proteína p53 se considera el guardián del genoma humano protege su integridad frente a estrés citotóxico, incluida la radiación ultravioleta. Esta protección se consigue a través de señales que regulan la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN y la muerte celular por apoptosis. P53 se activa por diversas agresiones al ADN, como roturas en una o las dos cadenas del mismo, o bien por dímeros de pirimidina ciclobutano y fotoproductos de radiaciones UV y gamma. La mayoría de las mutaciones son debidas a los RUV, 65 gran parte de estas mutaciones (80-90%) afectan al dominio específico de unión al ADN, y la mayoría de estas mutaciones son sin sentido y producen una secuencia de aminoácidos alterada. La mutación del p53 ha sido detectada en aproximadamente la mitad de todos los CBC, y su expresión aumentada se relaciona con la  agresividad del CBC.  53

P63

El gen p63 codifica múltiples productos y está restringido a células con altos niveles de proliferación, y es esencial para la diferenciación terminal en la embriogénesis, así como para apoptosis en la epidermis, ha sido encontrado en las células de carcinoma basal, con aberraciones en su expresión alteradas por las radiaciones UV-B, lo que produce una baja regulación de esta proteína. 53

Predisposición hereditaria al CBC

Tanto las formas únicas como las múltiples de CBC habitualmente aparecen en zonas de piel foto expuesta, planteándose que se debería a una exposición acumulativa a las radiaciones ultravioleta. En este sentido también se plantean como factores de riesgo: los fototipos I y II de Fitzpatrick, la radioterapia, la inmunosupresión, el nivel socioeconómico alto, el haber presentado historia previa de uno o más CBC, una historia familiar de CBC y presentar mutaciones que predisponen al CBC. Es así que el presentar uno o más de estos criterios, conlleva un riesgo aumentado de desarrollar CBCs múltiples o recurrentes. Además la presencia de los mismos en la infancia o adolescencia deben hacer pensar en Sindrome de Predisposición a CBC, que comprenden el Sindrome de Carcinomas Basocelulares nevoide o de Gorlin-Goltz, el Sindrome de Bazex-Dupré, el Sindrome de Rombo, el Sindrome de Oley y el Xeroderma Pigmentoso. 66

  1. Sindrome de CBC nevoides
  2. Sindrome de Bazex–Dupre´–Christol
  3. Síndrome de Rombo
  4. Xeroderma Pigmentoso

Sindrome de CBC nevoides (OMIM 109400)

Se trata de un síndrome autosómico dominante con penetrancia completa. Su prevalencia es de entre 1 cada 56.000 a 1 cada 164.00, siendo la causa del 0,4% de los casos de CBC múltiples.  La mayoría de los CBCs predominan en cabeza, cuello y tronco.  Son raras las metástasis óseas o pulmonares.66

La clínica incluye síntomas cutáneos, en cabeza y cuello, esqueléticos, ojos y otros. Tabla 1

Tabla 1. Localización de sitios afectados y sus manifestaciones clínicas del Sindrome de CBC nevoides

LOCALIZACIÓN

CLÍNICA

Piel

CBC múltiples, quistes epidérmicos, quistes de milio en rostro, pits en palmas y plantas

Cabeza y cuello

Macrocefalia, frontalismo, labio y/o paladar hendidos, quistes mandibulares, meduloblastoma, calcificación laminar de la hoz del cerebro, calcificación de la tienda del cerebelo, quistes encefálicos

Ojos

Cataratas congénitas, micro oftalmia, coloboma del iris la coroides y del nervio óptico, estrabismo, nistagmus, quistes de queratina en la conjuntiva palpebral

Esqueleto

Aumento de altura, coroides mandibulares aumentados, costillas bífidas, cifosis, espina bífida, polidactilia de manos o pies, sindactilia

 

Otros

Fibromas de ovario, quistes mesentéricos,  rabdomioma fetal, alteraciones renales, hipogonadismo hipogonadotrófico, fibromas cardíacos

 

Es causado por mutaciones en el gen PTCH del cromosoma 9q22.3, que como vimos es un gen supresor de tumor que codifica para la proteína PTCH que actúa en la vía Sonic hedgehog (SHH). SHH se una a PTCH en la membrana celular, y al receptor de proteínas ligado a G: smoothened (SMO).  Cuando SHH no se encuentra, PTCH inhibe a SMO, con lo cual se inhiben las señales intracelulares de las cual SMO se encargan de enviar una señal de transcripción al núcleo. Si PTCH está mutada, SHH no puede unirse a ella con lo cual SMO no puede inhibirse, de modo que el camino hedgehog está activado lo cual predispone a la aparición de CBCs. 66

Sindrome de Bazex–Dupré–Christol (OMIM 301845)

Es una afectación ligada al X (Xq25-27.1) dominante. 67 Dado que se debe a una afectación del folículo piloso, se manifiesta clínicamente por hipotricosis (es el primer síntoma y puede ser congénita), atrofodermia folicular, quistes de milio, hipohidrosis, hiperpigmentación facial y tricoepiteliomas. Esta clínica se inicia en la infancia. 66, 67

Sindrome de Rombo (OMIM 180730)

Se trata de un raro síndrome con pocos casos descriptos a nivel mundial. Clínicamente presentan: atrofodermia  vermiculata, quistes de milio, hipotricosis, tricoepiteliomas, vasodilatación periférica con cianosis y CBCs múltiples a partir de la cuarta década. Dadas estas manifestaciones clínicas se ha confundido con el Sindrome de Basex, sin embargo existen dos diferencias fundamentales: 66, 67

1. La atrofodermia folicular en el Basex se sitúa en el dorso de las manos y en el Rombo en mejillas y codos.

2. Los pacientes con Sindrome de Rombo lucen rubicundos. 67

Se supone que la transmisión es autosómica dominante.56

Xeroderma Pigmentoso (OMIM 278700)

Es una afección autosómica recesiva, por lo cual aqueja de igual forma a mujeres que a hombres, con 100% de penetrancia, que afecta a uno de cada 250.000 recién nacidos, en Estados Unidos, y uno cada 20.000 en Japón, y 2,3 por millón de recién nacidos vivos en Europa del Norte. Dado el alto grado de cosanguinidad en Medio Oriente y Africa, la incidencia en dichas zonas es muy elevada. 68

A nivel cutáneo presentan envejecimiento prematuro, lentiginosis anormal en áreas foto expuestas, neoplasmas (CBCs múltiples, carcinomas espinocelulares invasivos y melanomas) fotosensibilidad, pérdida de cabello y cambios pigmentarios. A nivel ocular existe fotofobia, queratosis, opacificación corneal, ectropión. Y en relación al sistema nervioso: micorcefalia y déficit congnitivo. 68

En general el primer síntoma es una extrema fotosensibilidad que se ve en el 60  % de los casos, incluso en las primeras semanas de vida. En el restante 40 % se observa una fotosensibilidad a partir del segundo año de vida, con aumento del número de lentiginas en áreas fotoexpuestas. En la evolución la piel se torna xerótica, rugosa y atrófica, y agrega verrugas seborreicas, estuco queratosis, leucodermia guttata y posteriormente telangiectasias. Los cambios relativos a fotosensibilidad se manifiestan en áreas fotoexpuestas, en relación al grado de fotoexposición y fotoprotección, y la expresividad es variable en las diversas personas afectadas. Es esperable que presenten mayor afectación cutánea aquellos individuos con defectos genéticos más severos, sin embargo esto no se ve habitualmente ya que al presentar afectación severa y diagnósticos tempranos, la fotoprotección es más estricta y efectiva. En relación a los cánceres cutáneos, presentan un riesgo aumentado de 10.000 veces de presentar cánceres de piel no melanoma y 2.000 de melanoma, antes de los 20 años de edad. Además pueden presentar neoplasias internas con un riesgo aumentado de 50, sobre todo de sistema nervioso central. 56, 68

Del 20 al 30 % de los casos presentan una afectación neurológica de expresividad variable, desde el déficit intelectual, ataxia, sordera, arreflexia, microcefalia y problemas de visión. 56, 68

En relación a la afectación ocular, esta es muy frecuente, y se manifiesta por afectación de la cámara anterior, con queratitis, opacificación y vasodilatación corneal, y neoplasmas, siendo  debida al daño producido por las radiaciones ultravioleta. 68

Los carcinomas espinocelulares también pueden presentarse en la cavidad oral, principalmente en el labio inferior y punta de la lengua. 68

En relación a su etiología, es debido a mutaciones en 8 genes reparación del ADN que lleva a la inestabilidad genómica y al inicio del proceso de carcinogénesis. En siete de estos genes se ve afectado el mecanismo de escisión de nucleótidos (NER), por lo que no pueden reparar el daño frente a las mutaciones producidas por la radiación ultravioleta.  Estos genes, que se ubican en diferentes cromosomas, se encargan de reconocer los fotoproductos, abrir la estructura del ADN donde se encuentran los fotoproductos,  verificar que las proteínas se encuentran en la posición correcta, generar nucleasas que cortan el ADN en el sitio dañado, de forma que la zona dañada puede ser remplazada por ADN intacto. Ciertos defectos tienen manifestaciones menos intensas a nivel cutáneo y del sistema nervioso (XP E y XP C) ya que se encargan únicamente de la reparación del ADN por la vía lenta y no por la rápida. 69

Por otro lado, el octavo gen implicado da cuenta de la variante XP-V, que presenta problemas en la reparación del ADN dañado por las radiaciones ultravioleta pero no por medio del mecanismo NER, sino por codificar para una ADN polimerasa que no puede funcionar sobre ADN dañado por las radiaciones ultravioleta. 68

El daño neurológico, no se relaciona con la exposición a las radiaciones ultravioleta. Se supone que durante el funcionamiento normal del SNC se genera daño oxidativo, que se repararía por el sistema NER, con lo cual en un paciente con XP, se produciría muerte neuronal. 68

En relación al diagnóstico, se basa en la clínica con aparición de fotosensibilidad y lentiginas múltiples a edades tempranas y tests genéticos que veremos más adelante. 68

El tratamiento se basa en evitar la exposición a toda fuente que emane rayos ultravioleta, desde el sol con protectores en vidrios, hasta las lámparas halógenas, fluorescentes, metalhalide; uso de ropa y protectores solares; controles dermatológicos y oftalmológicos frecuentes; suplemento con vitamina D; evitar otros carcinógenos; y asesoramiento psico-social, así como eventualmente consejo genético.68

Otros cánceres cutáneos raros

Síndrome de Muir-Torre (OMIM 158320)

Es un síndrome, autosómico dominante, caracterizado por tumores cutáneos sebáceos que pueden estar acompañados de queratoacantomas y cánceres internos, generalmente gastro intestinales (cáncer de colon no polipósico) o génitourinarios. Los tumores sebáceos pueden ser desde adenomas sebáceos hasta carcinomas espinocelulares o sebáceos. Los carcinomas sebáceos son menos agresivos que los esporádicos, y ocurren 22% de las veces antes, 6% concurrentes y56% luego de las neoplasias internas. 13, 70

Se conocen dos tipos del Sindrome de Muir Torre, el más frecuente es una variante del cáncer de colon no polipósico. Se caracteriza por defectos en la reparación de ADN por mismatch. Se desarrolla a edades tempranas y una historia familiar de cánceres multiples. Las mutaciones se producen en los genes MSH2 –comprenden el 90 % de los casos-, MLH1 y más raramente MSH6.en el 31 % de los pacientes con sindroma de Muir Torre no se encuentran alteraciones en los genes de reparación de ADN por mismatch pero sí en el  MuY homolog (MYH), un gen de reparación por escisión de bases de ADN, presentan cánceres más tardíos con menos antecedentes familiares. 70

Carcinoma de Células de Merkel

Constituye un raro cáncer primitivo de la piel muy agresivo con alto poder de invasión local y de génesis de metástasis. Su etiopatogenia y terapéutica no están del todo aclaradas aún. Es más prevalente en hombres y en inmunodeprimidos. Clínicamente se presenta como una lesión quística de menos de 2 cm rojo-rosada, de crecimiento rápido en zonas fotoexpuestas. Su crecimiento es hemisférico en superficie y como un iceberg en profundidad. Se ha planteado el acrónimo  AEIOU: A asintomático; E expansión (<3 meses); I inmunosupresión; O  del inglés “older” o Mayor de 50 años; y U expuesto a UV en personas con fototipo bajo. El 89 % de los pacientes presentan tres o más de estos criterios. 71 En su etiopatogenia se han estudiado dos grupos, asociados y no asociados al Polioma Virus Humano de Células de Merkel, estos últimos con una disminución en la expresión de RB1.  72, 73

Pruebas de laboratorio en los cánceres hereditarios más frecuentes

Existen múltiples pruebas con diverso grado de robustez para el diagnóstico de las alteraciones genéticas que suponen un riesgo para el cáncer cutáneo.

En relación al consejo genético, este debe incluir una historia familiar y personal detallada, asesoramiento de riesgo, discusión de los beneficios del test genético, la disposición de tests genéticos, la discusión del manejo médico y su implicancia para el resto de la familia.  74

Melanoma hereditario

La utilidad de los tests genéticos para detector mutaciones en CDKN2A y CDK4, es debatida. Por un lado se ha encontrado una relativa baja frecuencia de mutaciones en familias con melanoma familiar. Por otro lado las personas con una historia familiar o personal de melanoma se encuentran en general bajo un seguimiento clínico y utilizan medidas de fotoprotección que reducen el riesgo, con lo cual se plantea que un resultado positivo o negativo no cambiaría la conducta frente a estos pacientes. Además no está claro cómo debería realizarse el screening de cáncer de páncreas. Algunos estudios muestran que conocer si se presenta o no una mutación en CDKN2A, aumenta la compliance a los controles y a las medidas profilácticas,  y por lo tanto reduce el riesgo. 74

Las personas portadoras de una mutación en CDKN2A, tienen un 50 % de probabilidades de transmitirla a su descendencia.

Las recomendaciones adaptadas de Gabree et al. frente a una persona en el contexto de melanoma hereditario presenta: 74

  1. A.    Presencia de una mutación en CDKN2A son:
  • Examen clínico – dermatoscópico por Dermatólogo cada 4 a 6 meses.
  • Biopsia de las lesiones sospechosas
  • Evitar exposición a las radiaciones ultravioleta
  • Auto examen cutáneo mensual
  • Información a los familiares con riesgo
  • Relevamiento de cáncer de páncreas en personas con historia familiar de dicha neoplasia
  1. B.    Presencia de un polimorfismo en CDKN2A de significado desconocido:
  • La etiología del melanoma es desconocida
  • Considerar si los tests genéticos están indicados en otros familiars
  • El paciente y su familia igual tienen riesgo aumentado de melanoma
  • El screening debe basarse en la historia familiar y personal
  1. C.    Ausencia de mutación en CDKN2A en el paciente o en su familia:
  • La etiología es desconocida
  • Considerar si son necesarios los tests genéticos en otros individuos de la familia
  • El paciente y su familia aún tienen riesgo aumentado de melanoma
  • El screening debe basarse en la historia familiar y personal

D.    Ausencia de mutación en CDKN2A, en un individuo en cuya familia se encuentra la mutación:

  • El paciente y su familia tienen un riesgo aumentado de melanoma, sin embargo el riesgo es menor para aquellos que no tienen la mutación
  • Las recomendaciones de screening deben ser basadas en la historia personal y familiar

Recientemente se ha determinado que el impacto psicológico de la realización de tests genéticos en pacientes con melanoma hereditario, es nulo o mínimo para la mayoría de los pacientes. 75

Xeroderma Pigmentoso

Normalmente luego que el agente dañino al ADN (radiación ultravioleta) es removido, una cantidad de ADN nuevamente sintetizado reemplaza al dañado. La síntesis de este nuevo ADN tiene características diferentes al sintetizado normalmente, por lo cual se denomina síntesis de ADN “fuera del esquema” (unschedueled USD). El test más utilizado es la medición de la síntesis de ADN en cultivos de fibroblastos cutáneos que se obtienen por punch de piel no fotoexpuesta y se cultivan en placas de Peltri, posteriormente se exponen a las radiaciones ultravioleta, y se mide la cantidad de USD por auto radiografía o ensayo fluorescente. El diagnóstico se confirma si se obtiene una baja concentración de USD. 68

Los individuos con XP-V presentan este test negativo al no presentar alteraciones en las NER, en ellos el test se torna positivo con la sensibilización al ser cultivadas con cafeína. 68

Además se pueden realizar técnicas específicas de biología molecular para detectar el gen implicado. 68

Los tests mencionados pueden realizarse también en las vellosidades coriónicas o en líquido amniótico. 68

Conclusiones

Es de relevancia conocer las alteraciones genéticas que suponen un riesgo para el cáncer cutáneo dada su relativa frecuencia considerando que el cáncer de piel es una pandemia a nivel mundial. Su reconocimiento nos permitirá por un lado realizar medidas profilácticas en grupos de alto riesgo para el cáncer de piel y por otro lado un diagnóstico precoz, única medida hasta la fecha capaz de disminuir la mortalidad en estadíos avanzados y la morbilidad global.

Bibliografía

  1. Centers for Disease Control and Prevention. Basic information about skin cancer [online]. Available from URL: http://www.cdc.gov/cancer/skin/basic_info/index.htm
  2. Miller DL, Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer in the United States: incidence. J Am Acad Dermatol 1994; 30 (5 Pt 1): 774-8.
  3. Rogers HW, Weinstock MA, Harris AR, et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol 2010; 146 (3): 283-7.
  4. Guy GP, Ekwueme DU.Years of potential life lost and indirect costs of melanoma and non-melanoma skin cancer: a systematic review of the literature. Pharmacoeconomics 2011; 29 (10): 863-874.
  5. Sáncheza G, Novaa J, de la Hoz F. Factores de riesgo de carcinoma basocelular. Un estudio del Centro Nacional de Dermatología de Colombia.. Actas Dermosifiliogr. 2012;103(4):294-300.
  6. Arits A, Schlangen M, Nelemans P, Kelleners-Smeets N. Trends in the incidence of basal cell carcinoma by histopathological subtype. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25:565–9.
  7. de Zwaan SE, Haass NK. Genetics of basal cell carcinoma. Australas J Dermatol 2010; 51:81–94.
  8. Veness MJ. Defining patients with high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Australas J Dermatol. 2006;47:28-33.
  9. In: http://www.cancer.org/cancer/skincancer-melanoma/detailedguide/melanoma-skin-cancer-key-statistics?url=http%3A//www.cancer.org/cancer/skincancer-melanoma/detailedguide/melanoma-skin-cancer-key-statistics.
  10. Ting W, Schultz K, Cac NN, et al. Tanning bed exposure increases the risk of malignant melanoma. Int J Dermatol 2007;46(12):1253–7.
  11. Russak JE, Rigel DS. Risk factors for the development of primary cutaneous melanoma. Dermatol Clin. 2012 Jul;30(3):363-8.
  12. Snels DG, Hille ET, Gruis NA, et al. Risk of cutaneous malignant melanoma in patients with nonfamilial atypical nevi from a pigmented lesions clinic. J Am Acad Dermatol 1999;40(5 Pt 1):686–93.
  13. Tsao H. Genetics of Nonmelanoma Skin Cancer. Arch Dermatol 2001; 137:1486-1492.
  14. Florell SR, Boucher KM, Garibotti G, et al. Population-based analysis of prognostic factors and survival in familial melanoma. J Clin Oncol 2005;23:7168–77.
  15. Zalaudek I, Whiteman D, Rosendahl C, et al. Update on melanoma and non-melanoma skin cancer. Annual Skin Cancer Conference 2011, Hamilton Island, Australia, 5–6 August 2011. Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Dec;11(12):1829-32.
  16. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24(5), 879–897.
  17. Lin J, Hocker TL, Singh M, Tsao H. Genetics of melanoma predisposition. Br J Dermatol. 2008; 159:286-291.
  18. Nelson AA, Tsao H. Melanoma and genetics. Clin Dermatol. 2009; 27:46-52.
  19. Puig S, Malvehy J, Badenas C, et al. Role of the CDKN2A locus in Patients with Multiple Primary Melanoma. J Clin Oncol. 2005; 23(13):3043-3051.
  20. Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W, et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol. 2009; 61:677.e1-14.
  21. Larre Borges A, Cuéllar F, Puig-Butillé JA, et al. CDKN2A mutations in melanoma families from Uruguay. Br J Dermatol. 2009; 161:536-541.
  22. Goldstein AM, Chan M, Harland M, et al. High-risk Melanoma Susceptibility Genes and Pancreatic Cancer, Neural System Tumours, and Uveal Melanoma across GenoMEL. Cancer Res. 2006; 66(20):9818-9828.
  23. Stam-Posthuma JJ, van Duinen C, Scheffer E, et al. Multiple primary melanomas. J Am Acad Dermatol. 2001; 44:22-27.
  24. Chin L. The genetics of malignant melanoma: lessons from mouse and man. Nat Rev Cancer. 2003 Aug;3(8):559-70.
  25. Gil J, Peters G. Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Sep;7(9):667-77.
  26. Kim WY, Sharpless NE. The regulation of INK4/ARF in cancer and aging. Cell. 2006 Oct 20;127(2):265-75.
  27. Demenais F, Mohamdi H, Chaudru V, DT et al. Association of MC1R Variants and Host Phenotypes With Melanoma Risk in CDKN2A Mutation Carriers: A GenoMEL Study. Natl Cancer Inst. 2010; 120 (20): 1568-1583.
  28. Harland M, Goldstein AM, Kukalizch K, et al. A comparison of CDKN2A mutation detection within the Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Eur J Cancer. 2008; 44:1269-1274.
  29. Tsao H, Niendorf K. Genetic testing in hereditary melanoma. J Am Acad Dermatol. 2004; 51:803-808.
  30. Goldstein AM, Landi MT, Tsang S, et al. Association of MC1R Variants and Risk of Melanoma in Melanoma-Prone Families with CDKN2A Mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14:2208-2212.
  31. van der Rhee JI, Krijnen P, Gruis NA, et al. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol. 2011; 65:281-288.
  32. Helsing P, Nymoen DA, Ariansen S, et al. Population-Based Prevalence of CDKN2A and CDK4 Mutations in Patients with Multiple Primary Melanomas. Genes, Chromosomes & Cancer. 2008; 47:175-184.
  33. Tucker MA, Goldstein AM. Melanoma etiology: where are we? Oncogene 2003; 22: 3042-3052.
  34. Cuéllar F, Puig S, Kolm I, et al. Dermoscopic features of melanomas associated with MC1R variants in Spanish CDKN2A mutation carriers. Br J Dermatol. 2009; 160:48-53.
  35. Zalaudek I, Meiklejohn W, Argenziano G, et al. “White” Nevi and “Red” Melanomas: Association with the RHC Phenotype of the MC1R Gene. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1305-1307.
  36. Barzilai A, Lyakhovitsky A, Trau H, et al. Expression of p53 in the evolution of squamous cell carcinoma: Correlation with the histology of the lesion. J Am Acad Dermatol 2007;57:669-676.
  37. Mercadillo-Pérez P, Moreno-López LM. Fisiopatología del carcinoma epidermoide. Dermatol Rev Mex 2013;57:118-127.
  38. Zwald FO, Brown M. Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part I. Epidemiology of skin cancer in solid organtransplant recipients. J Am Acad Dermatol. 2011 Aug;65(2):253-61; quiz 262.
  39. Dubina M, Goldenberg G. Viral-associated nonmelanoma skin-cancers: A review. Am J Dermatopathol 2009;31:561-573.
  40. Goldman GD. Squamous cell cancer: a practical approach. Semin Cutan Med Surg 1998;17:80-95.
  41. Spencer JM, Kahn SM, Jiang W. Activated ras genes occur in human actinic keratosis, premalignant precursors to squamous cell carcinomas. Arch Dermatol 1995;131:796-800.
  42. Palomo-Jiménez P, Villalobo A,  Ruano Ramos MJ. El receptor del factor de crecimiento epidérmico. Vitae, Academia Biomedica Digital. 2005;Ag-oct;5.
  43. On line: http://vitae.ucv.ve/?module=articulo&rv=66&n=2309.
  44. Silva SD, Cunha IW, Younes RN, et al. ErbB receptors and fatty acid synthase expression in aggressive head and neck squamous cell carcinomas. Oral Dis. 2010 Nov;16(8):774-80.
  45. Chang S, Low I, Ng D, et al. Epidermal growth factor receptor: a novel biomarker for aggressive head and neck cutaneous squamous cell carcinoma. Hum Pathol. 2008;39:34.
  46. Quon H, Liu FF, Cummings BJ. Potential molecular prognostic markers in head and neck squamous cell carcinomas. Head and Neck 2001;2:147-159.
  47. Blokx WA, de Jong EM, de Wilde PC, et al. P16 and p53 expression in (pre)malignant epidermal tumors of renal transplant recipients and immunocompetent individuals. Mod Pathol. 2003;16: 869-78.
  48. Chang TG, Wang J, Chen LW, Hsu CY, Chang HW, Chen JS, Cho CL. Loss of expression of the p16 gene is frequent in malignant skin tumors. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Jan 3;230(1):85-8.
  49. Salgado R, Toll A, Alameda F, et al. CKS1B amplification is a frequent event in cutaneous squamous cell carcinoma with aggressive clinical behaviour. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49:1054-61.
  50. Smith, J Ferguson. A case of multiple primary squamouscelled carcinomata of the skin in a young man, with spontaneous healing. Br J Dermatol 1934; 46: 267–272.
  51. Goudie DR, D’Alessandro M, Merriman B, et al. Multiple self-healing squamous epithelioma is caused by a disease-specific spectrum of mutations in TGFBR1. Nat Genet. 2011; Feb 27;43(4):365-9.
  52. D’Alessandro M, Coats SE, Morley SM, et al. Multiple self-healing squamous epithelioma in different ethnic groups: more than a founder mutation disorder? J Invest Dermatol. 2007; Oct;127(10):2336-44.
  53. Newman JC, Leffell DJ. Correlation of embryonic fusion planes with theanatomical distribution of basal cell carcinoma. Dermatol Surg. 2007 Aug;33(8):957-64; discussion 965.
  54. Tilli CM, Van Steensel MA, Krekels GA, Neumann HA, Ramaekers FC. Molecular aetiology and pathogenesis of basal cell carcinoma. Br J Dermatol. 2005 Jun;152(6):1108-24.  .
  55. Stanley J. Biology of  basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1991;24:161-75.
  56. Daya-Grosjean L, Couve-Privat S. Sonic hedgehog signaling inbasal cell carcinomas. Cancer Lett 2005;225:181-92.
  57. Parren LJ, Frank J. Hereditary tumour syndromes featuring basal cell carcinomas. Br J Dermatol. 2011; Jul;165(1):30-4.
  58. de Zwaan SE, Haass NK. Genetics of basal cell carcinoma. Australas J Dermatol. 2010 May;51(2):81-92; quiz 93-4.
  59. Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, et al. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell. 1996 Jun 14;85(6):841-51.
  60. Iwasaki JK, Srivastava D, Moy RL, Lin HJ, Kouba DJ. The molecular genetics underlying basal cell carcinoma pathogenesis and links to targeted therapeutics. J Am Acad Dermatol. 2012 May;66(5):e167-78.
  61. Estebaranz JLL, Tratamiento del carcinoma basocelular invasivo o la vía del erizo. Piel  2012 ;502 : 1-4.  
  62. Ros Lasierra MA. La vía de Hedgehog: embriogénesis y enfermedad.  Redes de señalización y estrategias terapéuticas. Monografía XXIV: 161-183.
  63. Chuang PT, McMahon AP. Vertebrate Hedgehog signalling modulated by induction of a Hedgehog-binding protein. Nature. 1999 Feb 18;397(6720):617-21.
  64. Kang JS, Zhang W, Krauss RS. Hedgehog signaling: cooking with Gas1. Sci STKE. 2007 Sep 11;2007(403):pe50.
  65.  O’Toole E,  et al.  Principios de la biología tumoral y patogenia de los carcinomas basocelulares y epidermoides en Mascaró JM ,Bologna JL, eds.; Dermatología 1ª edición español. Madrid: Elsevier España 2004 : 1169-1176.
  66. Cabrera M. Efectos de la radiación ultravioleta (UV) en la inducción de mutaciones de p53 en tumores de piel. Oncología (Barc.) v.29 n.7  Madrid sep. 2006.
  67. Parren LJ, Abuzahra F, Wagenvoort T et al. Linkage refinement of Bazex-Dupré-Christol syndrome to an 11·4-Mb interval on chromosome Xq25-27.1. Br J Dermatol. 2011 Jul;165(1):201-3.
  68. van Steensel MAM, Jaspers NGJ, Steijlen PM. A case of Rombo syndrome. Br J Dermatol 2001; 144:1215–18.
  69. Lehmann A, McGibbon D and Stefanini M. Xeroderma pigmentosum. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:70.
  70. Shi TY, He J, Qiu LX, et al. Association between XPF polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(7):e38606. doi: 10.1371/journal.pone.0038606. Epub 2012 Jul 2.
  71. Okan G, Vural P, Ince Ü, et al. Muir-Torre syndrome: a case report and review of the literature. Turk J Gastroenterol. 2012; Aug;23(4):394-8.
  72. Heath M, Jaimes N, Lemos B, et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol. 2008 Mar;58(3):375-81.
  73. Harms PW, Patel RM, Verhaegen ME, et al. Distinct Gene Expression Profiles of Viral- and Nonviral-Associated Merkel Cell Carcinoma Revealed by Transcriptome Analysis. J Invest Dermatol. 2012; Dec 6.
  74. Prieto Muñoz I, Pardo Masferrer J, Olivera Vegas J, et al. Merkel cell carcinoma: what do we know about it and what should we do? Clin Transl Oncol. 2012; Jun;14(6):401-12.
  75. Gabree M, Seidel M. Genetic testing by cancer site: skin. Cancer J. 2012 Jul;18(4):372-80.
  76. Gopie JP, Vasen HF, Tibben A. Surveillance for hereditary cancer: does the benefit outweigh the psychological burden?–A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Sep;83(3):329-40.

 

Figura  1  Organización genómica del locus 9p21

Figura 1 Organización genómica del locus 9p21

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos necesarios están marcados *


cinco + 2 =

Puedes usar las siguientes etiquetas y atributos HTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>